پو ليو ويروس در انسان ( poliovirus )

پوليو ميليت يك بيماري فلج كننده است كه اعصاب حركتي سيستم عصبي مركزي را در گير مي كند . عامل اين بيماري پو ليوويروس (poliovirus)است كه با روش مدفوعي – دهاني منتقل مي شود. اگر تكثير ويروسي محدود به روده باشد بي خطر است . پوليو ميليت يك بيماري باستاني است .

واكسنهاي غير فعال شده در حال حاضر در كشورهايي كه پوليوميليت تحت كنترل است معرف مي شوند ولي واكسنهاي زنده هنوز جزو مرسوم ترين واكسنهاي تجويز شده توسط سازمان بهداشت جهاني (who) مي باشند.

با اين حال گونه هاي پوليوويروس ها كه براي ساختن واكسن ها مورد استفاده قرار مي گيرند مي توانند به سرعت در روده انسان تطابق حاصل نموده و در عرض چند هفته حالت رقيق شده را از دست مي دهند . اخيرا اين دستور مهم صادر شده است كه در زماني كه نوع وحشي پوليوويروس ها كاملا حذف شده اند واكسيناسيون بر عليه پوليو ميليت ديگر نبايد انجام شود.

استراژي مطرح شده به اين شرح است كه ((واكسيناسيون توسط ويروس زنده بايد در سطح جهان قطع شود و به دنبال آن استفاده واكسنهاي غير فعال براي يك دوره مناسب اجرا شود .

قبل از آنكه تصميم نهايي در اين زمينه گرفته شود .

به اطلاعات بيشتر در باره اپيدمولوژي و پاتوژنز بيماري پوليو ميليت نياز داريم . در اين مقاله يك تاريخچه خلاصه در باره بيماري و پاتوژنز آن و كنترل آن با واكسيناسيون و بيولوژي مولكولي واكسنهاي زنده ارايه خواهد شد و در باره نگراني هاي مربوط به حذف واكنشهاي زنده پوليوميليت صحبت خواهيم نمود.

شايع ترين علامت باليني پوليو ميليت به صورت در گيري نرونهاي حركتي سيستم عصبي مركزي مشاهده مي شود . اعصاب حسي در اين بيماري در گير نمي شوند . مشخصات تيپيك بيماري شامل فلج اندام هاي تحتاني بيشتر از دستها بوده و بيشتر يك طرف بدن در گير مي شود نام پوليو ميليت از لغت يوناني به معني ((مغز خاكستري ))ناشي مي شود كه نشان دهنده تخريب ماده خاكستري در نرونهاي حركتي طناب نخاعي است.

تاريخچه پوليو ميليت :

اولين تاريخچه اين بيماري در سال 1971توسط پل (paual)در يك كتاب آموزشي كلاسيك در ج گرديد.ولي اولين شواهد بيماري در 1300سال قبل از ميلاد مطرح شده بود . در اواخر قرن نوزدهم و در آغاز قرن بيستم اپيدمي هاي پوليوميليت فلج كننده در شير خواران در كشور سوئد ايجاد شده و سپس به ايالات متحده و ساير كشورها سرايت كرد. در 1905ويكمن (wickman)نشان داد كه بيشتر عفونتهاي پوليوميليت سبب ايجاد علايم خفيف نمي شوند . او همچنين نشان داد كه اگر بيماري فلج كننده قرار باشد. ايجاد شود ،در عرض 8تا 30 روز پس از آلودگي نمايان خواهد شد ،بعدها معلوم شد كه بين آلودگي به ويروس فلج اطفال (پوليوميليت )و بروز اولين تظاهرات بيماري 3تا 4روز وقت لازم است . اين علايم كه به آنها بيماري مينور (minor) گفته مي شود از نوع خفيف و به صورت عفونت ويروسي عمومي شامل بروز راش و گلودرد مي باشند . بيماري مينور مي تواند به شكل هاي جدي پوليوميليت به نام بيماري ماژور (major)تبديل گردد. كه بصورت فلج ظاهر مي شود.

ميكروبشناسي :

در سال 1909لنداشتانيو (Land steiner)و پاپر (popper)نشان دادند كه اگر مايعات تهيه شده از طناب نخاعي بيماران شديد فلج اطفال را به داخل مغز ميمونها تزريق نماييم اين ميمونها به همان علايم باليني بيماران دچار خواهند شد .

در سال 1912كلينگ (kling)و همكاران حضور آلودگي پوليو ويروس را در محتويات روده اي بيماران اعلام نموده و پيشنهاد نمودند محل ورود عفونت روده بوده و روش احتمالي انتقال به صورت دهاني – مدفوعي است .

سه نوع پوليو ويروس مشاهده شده اند و در درون هر سر و تيپ گونه هاي مختلفي بر اساس سكانس اسيد نوكلئيك آنها قابل شناسايي هستند . به طور كلي 1در صد عفونتهاي ناشي از سر و تيپ 1 به سوي  پوليو ميليت باليني پيشرفت مي كنند اين ميزان براي سر و تيپ هاي 3تا 10برابر كمتر بوده و براي سر و تيپ هاي 2 هنوز هم كمتر است.

علايم بيماري ماژور پوليو ميليت مشابه با هر سه سر و تيپ است. مننژيت كه به صورت

پوليو ميليت (abor tive)معروف است ممكن است رخ دهد. در موارد فلجي تا 15 الي ده در صد حالت كشنده داشته و ده درصد كاملا بهبودي حاصل مي كنند . و در بقيه بخشي از علايم فلجي مشاهده مي گردد . علايم باليني واقعي يه چگونگي در گيري ناحيه سيستم عصبي مركزي مريوط مي شود . در ابتدا فلج نخايي يه علت عفونت اعصاب حركتي اندام تحتاني بوده و به صورت تيپيك فقط يك پارا در گير مي نمايند . دوم اينكه حالت بولبر پوليو ميليت نرونهاي ساقه مغز را در گير نموده و بر روي سيستم تنفسي اثر مي گذارد.

سوم اينكه آشقاليت به علت عفونت خود مغز بوده يك درصد همه موارد را تشكيل داده و معمولا كشنده است.

پوليو ميليت هم به وسيله واكسيناسيون و هم با تزريق ايمنوگلو بولين حاوي آنتي بادي هاي خاص پوليو ويروس  قابل پيشگيري است. زماني كه علايم بيماري ظاهر شدهد ديگر نمي توان در ماني را انجام داد. 

بيولوژي مولكولي پوليو ويروس :

بيولوژي مولكولي پوليو ويروس در 1992  مورد بررسي قرار گرفت . سازماندهي ژنوم پوليو ويروس  شامل يك زنجيره منفرد RNAبه صورتPOSITIVE- SENSE)(حاوي 7500باز )بوده كه باز پنجم به صورت كوالانس با يك پروتئين كد گذاري شده ويروسي (VPG)پيوند يافته و پايانه سوم داراي يك دم پلي آدنيلات (POLY ADENYLATE)است. پايانه پنجم يك چهار چوب (OPEN- VEADING)بزرگ را ايجاد مي كند كه به صورت يك پروتئين منفرد (پلي پروتئين )ترجمه مي شود . پلي پروتئين در زماني كه توسط پروتئازهاي PZAوP3CوP3CDشكسته مي شود ،پروتئين فعالي را مي سلزد كه مسئول تكثير ويروس است . ساختارهاي پروتئيني (VJP1,VP2,VP3,VP4) كه غلاف ذرات ويروسي را تشكيل مي دهند قبل از پروتئين هاي غير ساختاري (P2A,P2B,P2C,P3A,P3B,P3C,P3D)كد گذاري مي شوند . و در تكثير ژنوم پو ليو ويروس نقش داشته و در ساخته شدن پروتئينهاي ويروسي دخالت دارند.

اساس مولكولي رقيق سازي گونه هاي  Sabine vaccineدر پوليو ويروس هاي رقيق شده زنده:

يك سر و تيپ از پوليو ويروس خواص سرو لوژيكي ماكروسكوپي آن مشخص شده و نا تواني آن براي القاي محافظت تقاطعي (ross- protection )ما بين  سر و تيپها از عوامل شناسايي اين سر و تيپ است.

هر سر و تيپ از سر و تيپ ديگر بر اساس سكانس ژنوم ها و اختلافاتن موكجود  در خواص آنتي ژنيك آنها افتراق داده مي شود . گونه ها ممكن است بر اساس خواص تهاجمي آنها از هم شناخته شوند . از آنجا كه يك گونه متعلق به يك سر و تيپ نمي تواند سبب محافظت بر عليه گونه هاي ديگر باشد بايد در نظر داشته باشيم كه يك واكسن موثر بايد حاوي مواد نماينده همان سر و تيپي باشد كه مايلم جلوي آنها را بگيريم . سه نوع واكسن (sabine)كه هر كدام مربوط به يكي سه و تيپ ها است تحت شرايط مختلف توليد شده و هر كدام داراي خواص لابراتوري خاص خود شان هستند.

اساس رقيق سازي (كه سبب كاهش قدرت بيماري زائي ويروس ميشود)ويا

برگرداندن گونه هاي واكسن (كه ازطريق ويروس توانائي خودرابراي ايجاد بيماري

بازمي يابد  )

بامقايسه گونه هاي واكسن هركدام از سروتايپ هامورد بررسي قرارميگيرد ويروسهائي كه درآنهاهرسيگمان ازژنوم جابجا ميشودوياموتاسيونهاي خاص رخ ميدهدبادستكاري كپيهاي cdnaژنومهاي ويروس شناسائي ميشود ويروسها ازلحاز تهاجم موردبررسي قرارميگيرند تعداداختلافات موجود درسكانسهاي دوstrainبسيار اندك است از9اختلاف موجودتنها لازم بودكه دروضعيت 472 ودربازه2034 (كه سبب يك تغيير درباقيمانده 91 غلاف پروتئيني ويروس ميشود )مورددستكاري قراربگيرد.

موتاسيونهائي كه جهت رقيق سازي گونه هاي پوليوويروسهاشناسائي شده اند ميتوانيددرموادگرفته شده از واكسيناسيون ساپرس شوند .اگرچه اين تغييردرواكسنهاي طبيعي نيز رخ ميدهد درحقيقت براي گونه هاي تيپ 2 ايزوله هاي

پوليوويروس كه ازبيماران پوليومييلت مشتق شده اند ازلحاظ خواص قابل افتراق ازيكديگر نمي باشد .

درگيرندگان واكسن پوليو كه گونه هاي واكسن تيپ 3 رادفع مي كنند باز درموقعيت 472 درناحيه 5 پوليوويروس تيپ 3 هميشه به سوي بازي برگشت مي نمايد كه درفرم 

مهاجم درعرض 6 روز ومعمولا درعرض 3 روز پس از واكسيناسيون پيدا مي شود .

افرادبه طور مشخص ويروس را در 5 تا6 روزپس ازواكسيناسيون دفع مي نمايند و 1درصد آنهايي كه واكسن زده اند تا مدت 10هفته ويروس را دفع مي كنند . تا روز 11 پس از واكسيناسيون ويروس تيپ 3 تمامي رشد فنوتيپي خود را از دست مي دهد . علاوه بر اين ويروس كه در اين مرحله دفع شده است . هميشه به صورت يك recombinantاست كه شامل پروتئين هاي ساختاري و برخي از پروتئين هاي غير ساختاري مشتق از پوليو ويروس تيپ يو مي باشد و بقيه ژنوم از نوع 1 و يا 2 و يروس مشتق مي شوند . اگر اينrecombinanjtاز نوعي باشد كه بين ويروس هاي تيپ 2 و 3تشكيل شده باشند و دفع ويروس ادامه يابد يك واقعهrecombinationt(تركيب مجدد ) رخ خواهد داد كه در آن پايانه سوم سگمان تيپ 2 و ويروس recombinationt با نوع 3 و يا 1 مبادله شده و سبب ايجاد 3/2/3و يا 3/2/1 خواهد شد.

اين مكانيسم حاوي يك واقعه recombinationtمي شود كه در بين ويروس تيپ 3و 2 رخ مي دهد  و به دنبال آن يك واقعهrecombinationt بين اولين ويروس و دومين ويروس recombinationt رخ مي دهد.

اين مشاهدات نشان مي دهند كه رشد در روده بر اساس بخش مركزي ژنوم گونه واكسن تيپ 3 و برخي از مشخصات پايانه 3 ژنوم گونه  واكسن تيپ 2 ايجاد مي شود و اين كار با از ميان برداشته شدن ژنوم دفاع كننده توسط recombinationt اتفاق مي افتد. ركامبي نانت هاي تيپ 3/2 از موارد واكسينه شده  پوليو ميو ليت جدا شده اند ولي معمولا نمي توان آنها را از گيرندگان سالم واكسن پوليو جدا نمود. بنابراين تا روز يازدهم اجزاي تيپ 3 تاثيرات موتاسيون را از دست داده و وبه سرعت ژنوم خود را recombinationt كرده اند.

نويسنده : فيليپ مينور ، رئيس بخش ويروس شناسي ، انستيتو ملي استاندارهاي بيولوژيكي و كنترل (NIBSC)

تاثير داروي اومالنريوماب در رينيت آلرژيك, درماتيت آلرژيك, آلرژي Peenut

نكات باليني:

رينيت آلرژيك: رينيت آلرژيك توسط واكنش ازدياد حساسيت تيپ 1 ايجاد مي شود. در اين واكنش سيستم ايمني فرد آنتي بادي براي يك آلرژي ايجاد مي كنند. علايم رينيت آلرژيك, شامل احتقان بيني, خارش بيني, عطسه, آبريزش بيني و خارش و آبريزش چشم ها مي باشند. رينيت آلرژيك به عنوان يك ريسك فاكتور آبريزش براي بروز آسم در بزرگسالان مي باشد و اكثريت بيماران آسمي داراي رينيت آلرژيك نيز بوده و هر دو بيماري فوق توسط فرايندهاي التهابي مشاهده مي شوند. گرده هاي درختان و چمن ها و هاگها مي توانند سبب تشديد رينيت آلرژيك فصلي شوند.

 رينيت آلرژيك (Prennial) درحداقل 9 ماه از سال رخ داده و ممكن است توسط dust mite, پشم حيوانات و هاگهاي گلهاي درون ساختمان تشديد شوند.

درمان اوليه رينيت آلرژيك به پرهيز از آلرژن استوار است.

از آنجا كه اجتناب از آلرژن ممكن است امكان پذير نباشد, استفاده از داروها از جمله كورتيكواستروئيدهاي داخل بيني, انتي هيستامين ها, ضد اختناق ها, كرومولين سديم و ايمنوتراپي امكان پذير است.

با اين وجود در برخي موارد علي رغم درمان دارويي, اختلال فوق همچنان باقي خواهد ماند.

++++++ توانايي داروي اوماليزيوماب در مهار پيوند IGE به ماست سل ها و بازوفيل ها مي تواند سبب كاهش علايم رينيت آلرژيك شده و يك روش درماني مناسب براي بيماران مقاوم بر درمانهاي ديگر به شمار مي آيند.

در تحقيقات گازاله و همكاران توانايي اين دارو در 536 بيمار مبتلا به رينيت آلرژيك مورد بررسي قرار گرفت. به اين بيماران 50-150- و يا 300 ميلي گرم دارو و يا دارونما تجوير شد. تجويز دارو بر اساس ميزان IGE بيمار و به صورت زير جلدي بوده است. بيماران با IGE (151-700 IU/ml) چهار مرحله درماني در يك دوره سه هفته اي دريافت نموده و براي بيماران با IGE (30-150 IU/ml) سه مرحله درماني براي يك دوره چهار هفته اي دارو تجويز شد. ميزان علايم مربوط به بيني در گروهي كه دارو اوماليزيوماب (300ميلي گرم) مصرف مي كرده اند., در مقايسه با افرادي كه دارو مصرف مي كرده اند كمتر بوده است.

در تحقيقات چروينسكي و همكاران ميزان كارآيي, بي خطري و قابليت تحمل دارو اوماليزيوماب در درمان باIGE (151-700 IU/mlچند ساله در 16 هفته در 289 بيمار مورد بررسي قرار گرفت, ميزان بهبودي در افرادي كه دارو مصرف مي كردند در رابطه با  آناني كه دارونما استفاده مي كرده اند به صورت معني داري افزايش يافته است.

"درماتيت آلرژيك":

درماتيت آلرژيك به عنوان يك واكنش ازدياد حساسيت با واسطه سلولي است كه در اثر تماس پوستي با يك ماده مثل فلز نيكل, كبالت و ياسديم گلدتيوسولفات ايجاد مي شود. بثورات پوستي حاد به صورت اريتم ماكولار و پاپولها, وزيكول ها, ادم و يا بولا (bullae) ظاهر مي شوند. درماتيت آلرژيك مزمن مي تواند با پوسته پوسته شدن و يا به صورت درماتيت (fissure) با يا بدون پاپولووزيكولاسيون مشخص گردد. اين اختلال معمولاً در تماس هاي شغلي ايجاد مي شود.

در اين بيماري بايد به تشخيص آلرژن پرداخته و نسبت به دوري از آن اقدام نمود. درمان به صورت علامتي بوده و به صورت استفاده از آلومينيوم موضعي, ضد خارش هاي موضعي, آنتي هيستامين هاي خوراكي, گلوكوكورتيكوئيدهاي موضعي يا خوراكي و رادياسيون فوق بنفش تجويز مي شود.

آلرژي Peanut:

در خصوص اين آلرژي اطلاعات اندكي در دسترس است. علايم زودرس اين آلرژي ممكن است كه به صورت آنافيلاكسي تظاهر نمايد به صورت خارش دهان و فارنكس, گرفتگي  مجاري هوايي, درد شكم, تهوع و استفراغ, آنژيووادم و كهير مشاهده مي گردد. مدت استقرار علايم بين چند دقيقه تا چند ساعت پس از خوردن peanut  مي باشند.

اين نوع آلرژي معمولاً در اوايل عمر افراد بروز مي كند و اطفال مبتلا به اين آلرژي ممكن است هرگز به آن دچار نشوند ولي احتمال بروز دوباره آن وجود دارد. روش هاي اداره اين نوع آلرژي شامل اجتناب از آلرژن واستفاده فوري از اپي نفرين مي باشد.

شاركول فعال شده از اتصال پروتئين peanut به IGE جلوگيري مي كند و به عنوان درمان مناسب به شمار مي آيند.

++TNX-901 يك ايمنوگلوبولين انساني است كه به صورت آنتي بادي مونوكلونال G1 anti- IGE مي باشد و سبب افزايش ميزان تحمل حساسيت به peanut شده است.

++داروي اوماليزيوماب مشابه با TNX-901 مي تواند از اين آنافيلاكسي غذايي جلوگيري نمايد.

توانايي داروي اوماليزيوماب در كاستن موارد بستري بيماران تا ميزان 92% و كاستن متوسط روزهاي بستري تا ميزان 63% سبب كاهش قابل ملاحظه هزينه بيماران شده است.

اوماليزيوماب به عنوان يك داروي مرحله دوم براي بيماران آسمي متوسط يا شديد داراي تست پوستي مثبت و در آناني كه به كورتيكوستروئيدهاي استنشاقي مقاوم هستند به شمار مي آيد.

اين دارو براي بيماران 7 سال به بالا تجويز مي شود و علي رغم استفاده از كورتيكوستروئيدها مي توان اين دارو را نيز تجويز نمود.

انديكاسيون تجويز اين دارو براي بيماران با بيماري قابل برگشت مجاري هوايي (با 12% بهبودي در حجم بازدمي در عرض 1 دقيقه) و براي بيماران داراي IGE برابر يا بيشتر از 30IU/ml مي باشد.